Tarih boyunca bir liman ve ticaret merkezi olma özelliğiyle ön plana çıkan Karaköy 19. yüzyılın son çeyreğinde Osmanlı Devleti'nin finans merkezi haline gelmişti.
1500 yılından itibaren, daha çok İspanyol engizisyonundan kaçan Sefarad Yahudileri buraya yerleşti. Bir Fransız şirketi 1879'da Karaköy'e bir iskele yapmak istedi, ancak 1895 yılında bitirilecekti.
20. yüzyılda ticaret aktivitelerinin artması ile liman gümrük binaları, yolcu terminali ve deniz antreposu ile genişledi. Karaköy ayrıca, iskele boyunca yer alan Yunan tavernaları ile meşhur hale geldi. Ekim Devrimi (1917) sonrası Rusya'dan İstanbul'a kaçan binlerce Beyaz Rus bu alana geldi ve yerleşti.
Karaköy 1950'li yıllarda büyük bir imar hareketi sonrası büyük değişimlere uğramıştı.